爱丽丝重回在东京，向安布雷拉公司复仇。后者潜藏在地球的底部，威斯克执行着自以为是的安全技术标准。爱丽丝闯入了禁区，直捣黄龙。而威斯克竟然不惜毁灭城市做困兽斗。最终，当他驾驶着直升机逃离时，却被爱丽丝胁迫，情急之下，他向爱丽丝身上注入了具有对T细胞的免疫病毒，令她丧失了超能力，只能驾机飞翔荒无人烟的阿拉斯加。地球上已经177天没有生命迹象。然而，爱丽丝却意外发现了克莱尔。

军人之女莎拉和好友梅尔、科里、萨尔、布鲁斯相约自驾飞机前往另一个城市看演唱会，莎拉独自承担驾机任务，路途中充满欢乐，只有布鲁斯隐隐担忧。他们的欢乐没有持续太久，意外很快发生。飞机的升降舵出现问题，被迫驶入一片厚厚的雨云之中，燃油很快耗尽，重要部件相继结冰，飞机随时坠毁。经过一番努力，飞机总算恢复控制。但更恐怖的事随之发生，天空中出现了一只巨大的章鱼。